Nach der Matura 1903 in Graz studierte Blaschke hier an der TH Bauingenieurwesen und seit 1905 Mathematik an der Universität Wien, wo er 1908 bei Wilhelm Wirtinger (1865–1945) mit der Dissertation „Über eine besondere Art von Curven 4ter Classe“ zum Dr. phil. promoviert wurde. Es folgten Studienaufenthalte in Bonn, Pisa und Göttingen, bei denen er von Luigi Bianchi (1856–1928), Autor zahlreicher Lehrbücher über Differentialgeometrie, und Felix Klein (1849–1925), dem Verfasser des „Erlanger Programms“, beeinflusst wurde.

Blaschke habilitierte sich 1910 mit einer Schrift zur Geometrie der Speere an der Universität Bonn für Mathematik. Seit 1911 wirkte er als Privatdozent an der Universität Greifswald, beschäftigte sich intensiv mit der Kinematik und veröffentlichte, an Arbeiten Eduard Studys (1862–1930) anknüpfend, seine Abhandlung „Euklidische Kinematik und nichteuklidische Geometrie“ (1911). Hier führte er den Begriff der kinematischen Abbildung als „eine Abbildung der Geraden des Raumes auf geordnete Punktepaare einer Ebene“ (Gesammelte Werke, Bd. 2, S. 36) ein. Dieses Abbildungsprinzip, das, wie Blaschke erwähnte, ebenfalls der in Prag wirkende Geometer Josef Grünwald (1876–1911) eingeführt hatte, verknüpft die ebene Kinematik mit der räumlichen Geometrie.

1913 folgte Blaschke einem Ruf als außerordentlicher Professor für Mathematik an die Deutsche TH Prag und 1915 als etatmäßiger außerordentlicher Professor für Mathematik an die Universität Leipzig, wo seine lebenslange Freundschaft mit Gustav Herglotz (1881–1953) begann. Dort veröffentlichte Blaschke 1916 sein Werk „Kreis und Kugel“, in dem er v. a. isoperimetrische Probleme behandelte. Mit diesem vielfach nachgedruckten Werk lieferte Blaschke einen wichtigen Beitrag zur Konvexgeometrie und stellte seinen Auswahlsatz vor.

Blaschke erhielt 1917 einen Ruf als ordentlicher Professor für Mathematik an die Universität Königsberg (Preußen, heute Kaliningrad, Russland) und 1919 an die Universität Tübingen, bevor er im selben Jahr an der neugegründeten Universität Hamburg als Professor für Mathematik seine Lebensstellung fand. Unter seiner Leitung erlangte das Hamburger Seminar für Mathematik (seit 1925 Mathematisches Seminar) eine führende Position nicht nur in Deutschland, sondern auch international. Rufe an die Universität Heidelberg (1920), die Universität Berlin (1920), die TH Stuttgart (1922), die TH Graz (1923), die Universität Leipzig (1928) und die Universität Jena (1934) lehnte er ab.

In seinem Werk „Vorlesungen über Differentialgeometrie und geometrische Grundlagen von Einsteins Relativitätstheorie“ (3 Bde., 1921–1929) stellte Blaschke nicht nur die klassische Differentialgeometrie vor, sondern erstmals auch die affine Differentialgeometrie unter Berücksichtigung der von Klein in dessen „Erlanger Programm“ formulierten Aspekte, nämlich anhand der Gruppentheorie.

1927 zum Rektor der Universität Hamburg gewählt, sprach Blaschke in seiner Rektoratsrede über „Leonardo und die Naturwissenschaften“. Die Geschichte der Mathematik und der Naturwissenschaften beschäftigte ihn auch weiterhin, so veröffentlichte er u. a. Aufsätze zur Geometrie der Griechen, zu Regiomontanus (1436–1476), Leonhard Euler (1707–1783) und Carl Friedrich Gauß (1777–1855).

Seit 1928 widmete sich Blaschke wieder anhand gruppentheoretischer Aspekte topologischen Fragen der Differentialgeometrie sowie insbesondere der Theorie der Gewebe, später als Waben bezeichnet. Zur Beschäftigung mit dem neuen Gebiet der Integralgeometrie wurde Blaschke von Herglotz inspiriert; er publizierte zwischen 1935 und 1938 20 Abhandlungen dazu und seine „Vorlesungen über Integralgeometrie“ (2 Hefte, 1935/37). Darüber hinaus setzte sich Blaschke mit der Geometrie der konvexen Körper, Funktionen- und Potentialtheorie auseinander.

Blaschke hielt im Ausland zahlreiche Vorlesungen, die veröffentlicht wurden, und nahm mehrere Gastprofessuren wahr, u. a. 1931 an der University of Baltimore (Maryland, USA), 1932 an der University of Chicago (Illinois, USA) und nach seiner Emeritierung 1953 an der Universität Istanbul. 1932 unternahm er eine Weltreise, die ihn u. a. nach Indien, China, Japan und in die USA führte. Anlässlich der Reichsgründungsfeier der Universität Hamburg am 18. Januar 1933 stellte er in seinem Vortrag „Wissenschaftspflege im Ausland“ seine auf dieser Weltreise gewonnenen Erkenntnisse vor. Zugleich pflegte er Kooperationen mit in- und ausländischen Kollegen, z. B. mit Study, Gerrit Bol (1906–1989), Enrico Bompiani (1889–1975), Raj Chandra Bose (1901–1987), Jules Dubourdieu (1903–1986), Gerhard Hessenberg (1874–1925), Günter Howe (1908–1968), Hans Robert Müller (1911–1999), Georg Alexander Pick (1859–1942), Hans Reichardt (1908–1991) und Kurt Reidemeister (1893–1971), sowie mit mehreren seiner ehemaligen Doktoranden.

1937 wurde Blaschke Mitglied der NSDAP und begrüßte den „Anschluss“ Österreichs 1938; durch diesen wurde er deutscher Staatsbürger, was er auch nach 1945 blieb. Am 31. August 1945 wurde Blaschke auf Anordnung der britischen Militärregierung entlassen, erhielt jedoch am 23. Oktober 1946 seine alte Stelle zurück, da er zahlreiche Fürsprecher hatte und die Anschuldigungen, die zwei Kollegen gegen ihn erhoben hatten, entkräften konnte. In der Nachkriegszeit trat Blaschke v. a. als Lehrbuchautor hervor, u. a. von „Projektive Geometrie“ (1947), „Analytische Geometrie“ (1948), „Einführung in die Differentialgeometrie“ (1950), „Geometrie der Waben“ (1955) und „Kinematik und Quaternionen“ (1960).

In seinen 248 Nummern umfassenden Schriften widmete er sich bevorzugt der Geometrie und übte entscheidenden Einfluss insbesondere auf die Entwicklung der Differentialgeometrie auf. Als international angesehener und gut vernetzter Wissenschaftler veröffentlichte Blaschke in vielen Sprachen, so auf Englisch, Französisch, Italienisch und Spanisch; mehrere seiner Werke wurden übersetzt, u. a. in das Russische, Bulgarische, Türkische und Griechische. Zwischen 1920 bis 1953 betreute er insgesamt 32 Doktoranden, darunter Boyan Petkantschin (1907–1987), der später an der Universität Sofia wirkte. Shiing-shen Chern (1911–2004) ist wohl Blaschkes berühmtester Schüler.