Apel besuchte seit 1932 Gymnasien in Düsseldorf. Mit jugendlich unreflektierter Begeisterung meldete er sich nach vorverlegter Abiturprüfung am Staatlichen Hohenzollern-Gymnasium Ostern 1940 mit seiner gesamten Klasse freiwillig zum Kriegsdienst und wurde in der Sowjetunion als Nachrichtenoffizier eingesetzt. Nach halbjähriger US-amerikanischer Kriegsgefangenschaft studierte er seit Herbst 1945 in Bonn Geschichte, Philosophie und Germanistik mit dem Ziel, Historiker zu werden. Bald wandte sich sein Hauptinteresse der Philosophie und der allen Wissenschaften zugrunde liegenden Frage zu, wie Immanuel Kants (1724–1804) transzendentalphilosophischer Ansatz transformiert werden müsse, um seine Aporie – die Erkenntnis des unerkennbaren „Dings an sich“– zu überwinden und ihn dem sprachkritischen Reflexionsniveau einer kritischen Theorie der Natur- und Geistes- bzw. Sozialwissenschaften anzupassen. Dieses Problem bildete nach eigener Aussage den lebenslangen „Leitfaden“ von Apels philosophischem Denken.

1950 wurde Apel bei Erich Rothacker (1888–1965) an der Universität Bonn mit der Dissertation „Dasein und Erkennen. Eine erkenntnistheoretische Interpretation der Philosophie Martin Heideggers“ zum Dr. phil. promoviert. Anschließend richtete er sein Interesse auf die sprachanalytische Philosophie insbesondere des späten Ludwig Wittgenstein (1889–1951), wobei er nicht nur Gegensätze, sondern – neu in der deutschen Diskussion – auch Parallelen beider Positionen herausarbeitete. Nach einer durch eine Augenkrankheit erzwungenen mehrjährigen Pause legte er 1961 an der Universität Mainz seine Habilitationsschrift „Die Idee der Sprache in der Tradition des Humanismus von Dante bis Vico“ vor, die, mehrfach aufgelegt, zum Standardwerk für die Geschichte der Sprachphilosophie wurde.

Die für seine systematische Philosophie entscheidende Wende vollzog Apel durch die Beschäftigung mit der Sprachphilosophie von Charles Sanders Peirce (1839–1914), in der er, wie in Ansätzen des späten Wittgenstein, die sprachphilosophische „Auflösung der Ding-an-sich Aporien“ der kantschen Bewusstseinsphilosophie angedeutet sah. Vor dem Hintergrund dieser philosophischen Arbeiten, der Studentenunruhen, der Beschäftigung mit dem Marximus und der Kritischen Theorie sowie der Wiederbegegnung mit seinem ehemaligen Bonner Kommilitonen Jürgen Habermas (geb. 1929), dessen Gleichsetzung von „emanzipatorischem Erkenntnisinteresse“ und „kritisch-reflexiver Vernunft“ er freilich nicht akzeptierte, politisierte sich Apels Denken. Eine Folge der von ihm als „politische Erweckung“ erlebten Neuorientierung war seine Hinwendung zu dem Problem der Ethik im Sinne Kants, die in die Ausformulierung einer transzendentalphilosophisch-reflexiv fundierten „Diskursethik“ mündete: Wahrheitsfindung setzt für Apel gelingende Argumentation und damit die Anerkennung gleicher Rechte und Pflichten der Gesprächspartner, also ethische Grundregeln, voraus. Apels für viele zeitgenössische Philosophen – von Karl Albert (1921–2008) über Hermann Lübbe (geb. 1926) bis zu Habermas – unverständliche und wie aus der Zeit gefallen wirkende Insistenz auf der Notwendigkeit und Möglichkeit einer Letztbegründung des normativen Prinzips verdankte sich seinem Bestreben, den seines Erachtens unvermeidlichen „Kryptodogmatismus“ eines bloß pragmatischen Engagements (z. B. für eine utopische Vision oder später für die „Üblichkeiten“ der eigenen Tradition) zu vermeiden.

Im Gegensatz zu Habermas’ späterem sog. Universalpragmatismus entwickelte Apel in seinem mehrfach übersetzten und nachgedruckten Hauptwerk „Transformation der Philosophie“ (2 Bde., 1973) eine weder relativistische noch dogmatische Position, um seine Erkenntnistheorie und Ethik transzendentalphilosophisch-reflexiv zu begründen. Apels unter dem Begriff der Transzendentalpragmatik weltweit rezipierte Lösung bestand im Verweis auf die Immergültigkeit respektive Nichthintergehbarkeit der Bedingungen der Möglichkeit der sich jeweils empirisch-historisch anders entfaltenden Vernunft („Diskurs und Verantwortung. Das Problem des Übergangs zur postkonventionellen Moral“, 1988): Diese seien kulturinvariant. Den universalistischen Anspruch der Ethik hielt Apel nicht nur vor dem Hintergrund seines jugendlichen, von ihm selbst als fatal empfundenen politischen Irregeleitetseins, sondern insbesondere angesichts der planetarischen – z. B. ökologischen und militärtechnischen – Herausforderungen für unverzichtbar, vor die sich die heutige Menschheit gestellt sieht.

Apels Philosophie stand quer zu dem von ihm als relativistisch kritisierten Zeitgeist und versuchte, gegen diesen einen undogmatischen Wahrheitsbegriff zu verteidigen. Zu Apels Schülern zählen u. a. Dietrich Böhler (geb. 1942), Michele Borrelli (1947–2021), Jesús Conill Sancho (geb. 1952), Adela Cortina (geb. 1947), Alberto Mario Damiani (geb. 1965),Anatolij Jermolenko (geb. 1952), Matthias Kettner (geb. 1955), Franz Koppe (1931–2012), Wolfgang Kuhlmann (geb. 1939), Ricardo Maliandi (1930–2015), Dorando Michelini (geb. 1960), Audun Øfsti (geb. 1938), und Alessandro Pinzani (geb. 1966). 1995 wurde das Centro Filosofico Internazionale Karl-Otto Apel in Acquappesa (Italien) gegründet.