In Bestwig, einem Eisenbahnerdorf an der oberen Ruhr, aufgewachsen, besuchte Mütherich bis zum Abitur im Februar 1935 das Oberlyzeum in Arnsberg und begann im selben Jahr – nach mehrwöchigem Arbeitsdienst – Kunstgeschichte, Archäologie und Geschichte in Bonn zu studieren. Mit der Emeritierung von Paul Clemen (1866–1947) wechselte sie 1936 nach Königsberg, um mit dem sogenannten Ostsemester die Voraussetzungen für einen Studienplatz in Berlin zu schaffen. Hier studierte Mütherich ab dem Wintersemester 1936/37 Kunstgeschichte bei Wilhelm Pinder (1878–1947) und klassische Archäologie bei Gerhart Rodenwaldt (1886–1945). Mit einer Dissertation zur Ornamentik der rheinischen Goldschmiedekunst in der Stauferzeit, deren Thema der Kölner Kunsthistoriker Hermann Schnitzler (1905–1976) vermittelt hatte, wurde sie 1940 bei Pinder zum Dr. phil. promoviert, hielt jedoch Distanz zu dessen völkisch-nationalistischen Positionen.

Während der Kriegsjahre, 1941–1945, folgte eine Anstellung im Bereich der Denkmalpflege zur Inventarisation von Bau- und Kunstdenkmalen in der Mark Brandenburg. 1948 ging Mütherich zur Erfassung mittelalterlicher Handschriften an die Gräflich Schönbornsche Bibliothek nach Schloss Pommersfelden, 1949 mit einem Forschungsstipendium des Landes Nordrhein-Westfalen an das neu gegründete Zentralinstitut für Kunstgeschichte in München, wo sie 1954 als wissenschaftliche Mitarbeiterin angestellt wurde. Tatkräftig unterstützte sie den Gründungsdirektor Ludwig Heinrich Heydenreich (1903–1978) und trug dazu bei, das Zentralinstitut zu einem Begriff in der internationalen Wissenschaft zu machen. Bis 1970 übernahm sie dort neben Verwaltungsaufgaben die Redaktion der seit 1948 erscheinenden „Kunstchronik“, die sie in kurzer Zeit mit großer Energie zu einem international angesehenen Rezensions- und Berichtsorgan des Fachs formte.

In diese Zeit fiel die Zusammenarbeit mit dem Göttinger Historiker Percy Ernst Schramm (1894–1970), aus der 1962 mit dem ersten Band der „Denkmale der deutschen Könige und Kaiser“ eine viel beachtete Publikation hervorging, die zum Standardwerk wurde und 1981 eine ergänzte Neuauflage erlebte. Gleichzeitig intensivierte Mütherich die Zusammenarbeit mit Wilhelm Koehler (1884–1959), der 1930 mit „Die Schule von Tours“ (2 Bde., Nachdr. 1963) eine richtungweisende Studie über die Handschriften aus der Zeit Karls des Großen und seiner Nachfolger vorgelegt hatte und 1954 – nach Krieg und Exil – das Corpuswerk der „Karolingischen Miniaturen“ wieder in Angriff genommen hatte. Nach dessen plötzlichem Tod 1959 übernahm Mütherich die Fortsetzung dieses Editionsprojekts zur mittelalterlichen Buchmalerei mit seinen umfassenden paläographischen, kodikologischen und textkritischen Untersuchungen. Die Arbeit an den „Karolingischen Miniaturen“ sollte zu ihrem Lebenswerk werden und kam 2013 mit einem Nachtragsband zu den in sieben Bänden vorgelegten Schulen und Gruppen zu einem vorläufigen Abschluss.

Zunächst aber folgte die Mitwirkung an der großangelegten Europaratsausstellung „Karl der Große“ in Aachen 1965, zu deren Begleitpublikation sie den Beitrag über die Buchmalerei am karolingischen Hof beisteuerte. Dies trug ihr 1966 einen Lehrauftrag an der Ludwig-Maximilians-Universität in München ein, wo sie 1969 Honorarprofessorin wurde und bis 1980 kontinuierlich lehrte. 1966 und 1971 folgten Forschungsaufenthalte am Institute for Advanced Study in Princeton, 1967 zudem der Ruf auf eine Gastprofessur an der Columbia University in New York, an die sie in Abständen bis 1982 zurückkehrte. Auch die Harvard University in Cambridge (Massachusetts) und das All Souls College in Oxford konnten sie 1975 bzw. 1983 für jeweils ein Semester gewinnen.

Im Zentrum von Mütherichs Forschungen stand die Erschließung illuminierter Handschriften aus karolingischer, ottonischer und romanischer Zeit, wovon nicht zuletzt die Kommentarbände zu wichtigen Faksimile-Ausgaben Zeugnis geben: 1968 der Stuttgarter Bilderpsalter, 1972 das Metzer Sakramentar-Fragment, 1978 das Evangeliar Ottos III., 1989 der Leidener Arat, 1993 die Bibel Karls des Kahlen (823–877) aus St. Paul vor den Mauern in Rom. In methodischer Hinsicht blieb der breite interdisziplinäre Zugang charakteristisch, der mit dem Corpuswerk der „Karolingischen Miniaturen“ vorgegeben war. Die Einbindung textkritischer und paläographischer Analysen begründete eine langjährige intensive Zusammenarbeit mit bedeutenden Gelehrten wie Bonifatius Fischer OSB (1915–1997) und Bernhard Bischoff (1906–1991). Hinzu kamen wegweisende Beiträge zur Schatzkunst des frühen Mittelalters, allen voran die Einordnung des Elfenbeinschmucks am Thron Karls des Kahlen, der so genannten Cathedra Petri in der vatikanischen Petersbasilika, zu deren Bergung aus Berninis Umhüllung Mütherich 1968 beigezogen wurde. Mit großer Disziplin blieb sie bis zuletzt aktiv, die Publikationsliste reicht bis in die letzten Lebensjahre. Wenige Monate nach einer akademischen Feier zu ihrem 100. Geburtstag erlag sie einem Lungenleiden.

Zeitlebens in intensivem wissenschaftlichem und freundschaftlichen Austausch, stand sie in besonderem Kontakt v. a. mit Ernst Kitzinger (1912–2003), Grete Brabender (1896–1995), Francis Wormald (1904–1972) und dessen Frau Honoria, Kurt Weitzmann (1904–1993) und dessen Frau Josepha (1904–2000), Carl Nordenfalk (1907–1992), Hermann Fillitz (geb. 1924), Joachim E. Gaehde und vielen anderen. Die umfangreiche Korrespondenz bedarf noch der Erschließung.

Zu ihren Schülerinnen und Schülern gehören u. a. Ulrike Bauer-Eberhardt, Katharina Bierbrauer, Hans-Caspar Graf von Bothmer (geb. 1942), Jolanda Drexler, Thorsten Droste (1950–2011), Matthias Exner (1957–2020), Petra Simon (geb. 1948), Gude Suckale-Redlefsen (geb. 1944), Andreas Weiner (geb. 1957) und Ursula Wolf (geb. 1949).